一酸化窒素吸入用800ppm「ALJ」

効能・効果

• ○新生児の肺高血圧を伴う低酸素性呼吸不全の改善

用法・用量

• ・出生後7日以内に吸入を開始し、通常、吸入期間は4日間までとする。なお、症状に応じて、酸素不飽和状態が回復し、本治療から離脱可能となるまで継続する。

• ・本剤は吸入濃度20ppmで開始し、開始後4時間は20ppmを維持する。

• ・酸素化の改善に従い、5ppmに減量し、安全に離脱できる状態になるまで吸入を継続する。

次の患者には投与しないこと

• 生命維持のために右－左シャントに完全に依存している心疾患を有する患者［右－左シャントの血流を減少させることにより血行動態が悪化し、致命的になるおそれがある。］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　在胎期間34週未満の患者

脳室内出血、肺出血があらわれることがある。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

9.7　小児等

国内臨床試験では、出生後21日齢未満（出生後7日未満に吸入開始し、最長14日まで）の新生児の肺高血圧を伴う低酸素性呼吸不全について試験が行われた。海外臨床試験では、出生後7日まで（生後96時間以内に開始し、最長96時間又は生後7日までのどちらか早い時期まで）の新生児の肺高血圧を伴う低酸素性呼吸不全について、及び出生後17日齢未満（出生後72時間以内に開始し最長14日間）の新生児について試験が行われた。［17.1.1、17.1.2参照］

9.8　高齢者

一般に生理機能が低下している。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤は、肺高血圧の治療に十分な経験を持つ医師が使用すること。投与に際しては緊急時に十分な措置ができる医療機関で行うこと。

8.2　本剤の効果を最大限に発揮するため、十分な呼吸循環管理等を行うこと。

8.3　離脱の際には、吸気中NO濃度、吸気中NO₂濃度、PaO₂、血中メトヘモグロビン（MetHb）濃度等のモニタリング項目の評価を参考にすること。［7.7参照］

8.4　離脱の際には、心エコー検査による右－左シャント消失の確認等、血行動態の評価も参考にすること。［7.7参照］

8.5　本剤の使用によっても酸素化の改善が認められない場合は、体外式膜型人工肺（ECMO）等の救命療法を考慮すること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

14.1.1　本剤治療の不慮の中断を避け、適時に交換できるように本剤の容器残圧を表示し、予備の薬剤を用意しておくこと。吸引、患者の搬送及び救急蘇生法などの用手換気でも本剤を使用できるようにしておくこと。

14.1.2　NO₂の吸入を防ぐため、使用開始時には必ず圧力調整器や一酸化窒素ガス管理システム等の中の空気を本剤で置換すること。圧力調整器や一酸化窒素ガス管理システムの使用にあたっては、それぞれの取扱説明書や添付文書を参照すること。［7.1参照］

14.1.3　停電や一酸化窒素ガス管理システムの故障に備え、補助発電機による電力供給や予備の医療機器が利用できるようにしておくこと。［7.1参照］

14.2　薬剤投与時の注意

14.2.1　バルブの開閉は静かに行い、使用時は全開にすること。バルブを全開にして使用しない場合、本剤消費に伴い供給圧が低下し、ボンベ残量が十分であっても本剤の供給が停止することがある。

14.2.2　本剤は、吸気中NO濃度、吸気中NO₂濃度、PaO₂、血中MetHb濃度をモニターしながら投与すること。

14.2.3　血中MetHb濃度は、本剤吸入開始後1時間以内に測定し、以降12時間以内は頻回に測定すること。また、24時間以降は少なくとも1日毎に測定すること。

14.2.4　本剤の吸入濃度は吸気回路の患者近位で測定すること。吸気中NO₂濃度及び吸気中酸素濃度についても同じ場所でアラームがついたモニタリング装置を用いて測定すること。［7.1参照］

14.2.5　血中MetHb濃度が2.5％を超える場合は、本剤吸入濃度の減量又は投与を中止すること。その後も改善がみられない場合には、必要に応じてビタミンC、メチレンブルー又は輸血で対処すること。

14.2.6　吸気中NO₂濃度は、可能な限り定常状態において0.5ppm未満を維持すること。濃度が0.5ppmを超えた場合は、一酸化窒素ガス管理システムを点検し、原因を精査すること。可能であれば本剤又はFiO₂を減量すること。［7.1参照］

14.2.7　本剤使用中の医療従事者へのNO及びNO₂曝露について試験が行われ、NO及びNO₂曝露は短時間かつ米国の労働安全衛生局（OSHA）等の基準値より十分に低かったと報告されているが、本剤投与中室内の換気には十分に注意すること。

14.2.8　医療従事者が本剤に曝露すると、胸部不快感、めまい、のどの渇き、呼吸困難、頭痛があらわれることがある。

14.2.9　容器からガス漏れのある場合は直ちにバルブを閉じてガスの使用を中止すること。

14.2.10　安全弁からのガス噴出の場合は、通風の良い安全な場所に容器を移動すること。

14.3　薬剤投与後の注意

使用後はバルブを閉じ、アウトレットキャップをつけること。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　本剤を用いる場合は、専用の一酸化窒素ガス管理システム（SoKINOX ソキノクス又はSoKINOX ソキノクスと同等以上の性能を有する装置）を用いること。［14.1.2、14.1.3、14.2.4、14.2.6参照］

7.2　本剤の吸入濃度は、20ppmを超えないこと。吸入濃度が20ppmを超えると、メトヘモグロビン血症発生及び吸入二酸化窒素（NO₂）濃度増加の危険性が増加する。

7.3　本剤の投与を急に終了又は中止すると、肺動脈圧の上昇又は酸素化の悪化がみられることがある。肺動脈圧の上昇又は酸素化の悪化は本剤に反応しない患者においてもみられることがある。

7.4　本剤吸入開始時の吸入酸素濃度（FiO₂）は1.0である。

7.5　吸入開始後4時間以降に動脈血酸素分圧（PaO₂）＞60mmHg又は経皮的動脈血酸素飽和度（SpO₂）＞92％になれば本剤の吸入濃度を5ppmに減量していく。

7.6　FiO₂を減量し、FiO₂＝0.4～0.6でPaO₂＞70mmHgになるまで本剤の吸入濃度は5ppmで維持する。

7.7　離脱の際は、臨床的に安定していることを確認し、本剤を徐々に減量しながら慎重に終了する。終了前にはFiO₂を0.1増量してもよい。［8.3、8.4参照］

7.8　投与中止の際は、本剤の吸入濃度を1ppmまで徐々に減量すること。1ppm投与中、酸素化に変化がみられない場合はFiO₂を0.1増量のうえ、本剤を中止し、患者の状態を十分に観察すること。酸素化が悪化する場合は本剤を5ppmで再開し、12～24時間後に本治療の中止を再考すること。

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　肺低形成を有する患者における安全性及び有効性は確立していない。

5.2　重度の多発奇形を有する患者における安全性及び有効性は確立していない。

5.3　本剤は臨床的又は心エコーによって診断された、新生児の肺高血圧を伴う低酸素性呼吸不全患者にのみ使用すること。

5.4　先天性心疾患を有する患者（動脈管開存、微小な心室中隔欠損又は心房中隔欠損は除く）における安全性及び有効性は確立していない。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

吸入されたNOは肺血管から血中に移行すると、速やかにヘモグロビンと結合しニトロシルヘモグロビンを形成し、酸化により硝酸塩及び亜硝酸塩に代謝不活化される。吸入量の73±5％が硝酸塩として尿中に排泄される。形成されたニトロシルヘモグロビンも酸化により、速やかにMetHbに変換される。このようにNOの代謝は速やかにおこるため、NO自体の血中濃度を直接測定するのは困難である。しかし、NOにより産生される血中MetHb濃度がNOの代替指標となると考えられ、海外および国内の試験では、血中MetHb濃度が測定されている。

新生児の肺高血圧を伴う低酸素性呼吸不全の国内臨床試験では一酸化窒素を20ppmから開始したが、血中MetHb濃度は全11例で2％を超えることはなかった。

新生児遷延性肺高血圧症と診断された新生児患者では一酸化窒素の吸入濃度が高いほど血中MetHb濃度は増加し、一酸化窒素を80ppm吸入した36例中13例（36％）で血中MetHb濃度が7％を超えた。血中MetHb濃度が7％を超えた患者から得られた血中MetHb濃度のピーク到達時間は平均10.5±9.5時間であった（外国人データ）。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
低酸素性呼吸不全の治療に用いられNOを供給する薬剤 ニトロプルシドナトリウム ニトログリセリン スルフォンアミド	血中MetHb濃度が増加し、血液の酸素運搬能が低下する可能性がある。併用する場合、血中MetHb濃度を十分観察すること。	相加作用により血中MetHb濃度を増加させる。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　メトヘモグロビン血症（頻度不明）

11.1.2　徐脈（0.9％）

11.1.3　心停止（0.4％）

11.1.4　重篤なビリルビン血症（0.4％）

11.1.5　気胸（0.4％）

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	1～10％未満	1％未満
一般全身障害		発熱 全身性浮腫 多臓器不全 周産期障害 過量投与 炎症注）
心臓・血管系障害	徐脈 高血圧症 低血圧	不整脈 二段脈 心血管障害 心停止 出血 頻脈
消化器系障害		胆汁うっ滞性黄疸 胃腸障害 吐血 メレナ 胃潰瘍 嘔吐 腹腔内出血注）
血液・リンパ球障害	白血球増加症 メトヘモグロビン血症 血小板減少症	貧血 凝固障害 白血球減少症 血小板血症
代謝・栄養障害	ビリルビン血症 浮腫 高血糖 低カリウム血症	アシドーシス 高カルシウム血症 高カリウム血症 低カルシウム血症 低マグネシウム血症 低ナトリウム血症 NPN（非蛋白性窒素）増加
神経系障害	痙攣	脳出血 脳梗塞 脳血管障害 高血圧 頭蓋内出血
呼吸器系障害	無気肺 低酸素血症	喘息 過換気 肺障害 肺水腫 肺出血 胸水 気胸 喘鳴
皮膚・付属器官障害		発疹 皮膚硬化症注）
特殊感覚障害		ろう 耳の障害 聴覚過敏 網膜障害 未熟児網膜症注）
泌尿・生殖器障害	血尿	腎尿細管壊死 ミオグロビン尿注）

注）特定使用成績調査でのみ認められた副作用。頻度は当該調査結果より算出した。